Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 13:52

Металлотионеины обильно экспрессируются всеми типами клеток, но больше всего - клетками слизистой ЖКТ и печенью (которые служат важным резервуаром цинка в организме), затем головным мозгом, простатой и яичками, поджелудочной железой - то есть теми органами, которые больше всего в цинке нуждаются.

Металлотионеины - это белки низкой молекулярной массы (6-7 kDa), с высоким содержанием цистеина, способные связывать, запасать и обезвреживать ионы различных металлов (не только цинка, но и железа, меди, марганца, никеля и др.). Одна молекула металлотионеина может связывать до 7 ионов металла. Благодаря способности гибко регулировать аффинитет металл-связывающих доменов к тем или иным металлам, металлотионеины способны “буферизовать” и сглаживать колебания концентрации внутриклеточного цинка в эксперименте в огромных пределах - на несколько десятичных порядков.

Важное физиологическое значение имеет то, что металлотионеины в ЖКТ проявляют больший аффинитет к более токсичным для организма ионам меди и железа и других микроэлементов, чем к менее токсичным ионам цинка. Это позволяет применять большие дозы препаратов цинка, способные индуцировать защитный биосинтез металлотионеинов в ЖКТ, в качестве лечебного средства для снижения абсорбции ионов меди и железа при болезни накопления меди (болезни Вильсона-Коновалова) и при болезни накопления железа (гемохроматозе). Однако это же означает, что избыточное потребление препаратов цинка здоровым человеком, не страдающим такими болезнями накопления, способно нарушить всасывание других микроэлементов, прежде всего меди и железа (но также и марганца, никеля, кобальта, хрома) за счёт усиления связывания их с металлотионеинами в ЖКТ.

Динамическая регуляция абсорбции цинка в ЖКТ, содержания цинка в плазме и содержания внутриклеточного цинка происходит путём усиления биосинтеза апо-форм металлотионеинов (“тионеинов”) в ответ на повышение концентрации цинка в просвете ЖКТ, в плазме крови или во внутриклеточной жидкости, соответственно. Экспрессия металлотионеинов регулируется так называемым “металл-чувствительным фактором транскрипции” (MTF-1). Важно отметить, что металлотионеины не только обезвреживают и сохраняют про запас цинк, медь и другие металлы, но и являются важными компонентами антиоксидантной защиты клетки. Поэтому их экспрессия в определённых пределах - это не негативное событие (ответ на интоксикацию металлом), а положительное событие (улучшение антиоксидантной защиты клетки). Именно свойство цинка, меди и некоторых других металлов повышать биосинтез металлотионеинов делает их важными компонентами системы антиоксидантной защиты клетки.

Интересно, что окисление цистеиновых остатков в металлотионеинах изменяет количество доступных тиоловых участков связывания металлов, изменяя тем самым аффинитет МТ-белка к ним и количество в клетке свободного металла. Этот механизм связывает окислительно-восстановительный метаболизм и защиту клетки от свободных радикалов - с потреблением клеткой металлов.

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 12:40

Всасывание цинка в ЖКТ происходит в основном при участии специального цинк-транспортного белка ZIP4, обильно экспрессируемого энтероцитами тонкой кишки. Мутация в гене этого белка, приводящая к снижению или потере его цинк-транспортной активности, приводит к развитию тяжёлого врождённого синдрома мальабсорбции цинка, так называемого синдрома “акродерматит-энтеропатия”. Этот синдром обычно проявляется в первые месяцы жизни у детей на искусственном вскармливании, или после прекращения грудного вскармливания у младенцев, которых кормят грудью. Материнское молоко не только содержит больше цинка, чем смеси для искусственного вскармливания, но и содержит специальный низкомолекулярный полипептид, позволяющий “обойти” ещё незрелый у младенцев, недостаточно экспрессируемый в их кишечнике ZIP4. Это обеспечивает адекватное всасывание цинка у младенцев на грудном вскармливании, независимо от активности ZIP4 в кишечнике младенца.

Врождённый синдром “акродерматит-энтеропатия” у младенцев проявляется упорными и тяжёлыми поносами, снижением или отсутствием аппетита у ребёнка, рвотой или срыгиваниями, повышенной кровоточивостью даже при небольших травмах, алопецией (выпадением волос или их жёсткостью, сухостью и ломкостью), дистрофией ногтей, отсутствием прибавки массы тела или её потерей, задержкой психомоторного развития, повышенной сухостью кожи, дерматитом с особенно характерными зонами поражения на дистальных концах конечностей (акродерматит), в перианальной, периороназальной и перигенитальной областях, пищевыми аллергиями и непереносимостями, повышенной плаксивостью и нервозностью младенцев, вплоть до неукротимого плача, бессонницей, иммунодефицитными состояниями с частыми инфекционными осложнениями. Без лечения этот синдром неизбежно приводит к смерти младенца в первые несколько месяцев жизни.

Однако имеется и альтернативный, менее эффективный (не более 10% общей суточной абсорбции цинка в ЖКТ) механизм его транспорта, при участии так называемого белка общего транспорта двухвалентных катионов - белка CAT1, того самого, который в норме занимается в основном транспортом катионов кальция и магния, и немного железа. Этот альтернативный механизм приобретает особое значение в случае мутации белка ZIP4 - основного механизма всасывания цинка. Именно существование этого альтернативного механизма всасывания цинка при помощи универсального транспорта двухвалентных катионов позволяет эффективно применять большие дозы препаратов цинка (100-150 мг) перорально при врожденном синдроме “акродерматит-энтеропатия”. Если бы этого альтернативного механизма не существовало, то при синдроме “акродерматит-энтеропатия” приходилось бы применять цинк только парентерально, в обход ЖКТ как такового.

Но это же означает и другое, а именно - то, что большие дозы цинка (сотни мг), конкурируя за активный транспорт двухвалентных катионов, за белок CAT1, прежде всего с магнием (на который цинк похож по ионному радиусу) и с железом, могут нарушать всасывание ионов магния и железа, и вызывать их дефицит.

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 11:26

Механизмы поддержания гомеостаза цинка в организме

В нашем организме содержится около 2-4 граммов цинка. До 90% общего содержания цинка в организме находится в мышцах и костях. Мозг содержит более 10% общего количества цинка в организме. Другие органы, содержащие значительные количества цинка - это, прежде всего, предстательная железа (простата) и яички у мужчин, печень, желудочно-кишечный тракт, почки, кожа, лёгкие, сердце, поджелудочная и щитовидная железы, тимус, селезёнка.

Пероральный приём цинка (с пищей или в виде лекарств и БАДов) приводит к быстрому его всасыванию в ЖКТ. Всасывание цинка происходит преимущественно в тонком кишечнике, однако оно не равно нулю ни в желудке, ни в толстом кишечнике. Всасывание цинка в ЖКТ зависит от эффективности секреции желудочной кислоты и пепсина, а также от секреции кишечного и панкреатического соков (содержащих необходимые для растворения и усвоения цинка бикарбонаты, щелочную фосфатазу и ферменты, расщепляющие белки, в т.ч. цинк-содержащие белки) и от интактности слизистой ЖКТ. Поэтому всасывание цинка в ЖКТ существенно снижается при приёме ингибиторов протонной помпы, антагонистов H2-рецепторов, антацидов, а также при гипоацидном или атрофическом гастрите, при панкреатите, энтерите, синдромах мальабсорбции, связанных, например, с целиакией, болезнью Крона, кистозным фиброзом, алкоголизмом, диабетической энтеропатией и т.д.

Всасывание цинка в ЖКТ существенно зависит от состава пищи. Легче всасывается и усваивается цинк в составе животных белков, чем в составе растительных белков. Всасывание цинка повышается в присутствии ряда органических кислот (лимонной, янтарной, пиколиновой, аскорбиновой, фолиевой и др.) и ряда аминокислот (глицин и др.), и снижается в присутствии фосфатов, а также фитиновой кислоты (фитата), образующей с цинком труднорастворимые хелатные комплексы. Одной из важных - и часто недооцениваемых - причин дефицита цинка является чрезмерное потребление с пищей фитиновой кислоты (фитатов) или фосфатов, а также недостаточное потребление животного белка и/или органических кислот, аскорбиновой кислоты, содержащихся прежде всего в кислых фруктах и ягодах, овощах, зелени.

Всосавшийся в ЖКТ цинк затем перераспределяется в ткани при посредстве плазмы крови. В плазме крови цинк транспортируется преимущественно в связанном с белками виде, так как свободный ионизированный цинк высокотоксичен для клеток. Основными транспортными белками для цинка являются альбумин (60% всего содержания цинка в плазме, но связывание цинка с альбумином происходит с низким аффинитетом), а также альфа-2-микроглобулин (ещё 30%, связывание с высоким аффинитетом) и трансферрин (почти 10% оставшихся, связывание с высоким аффинитетом).

Небольшая часть цинка в плазме транспортируется путём связывания с церулоплазмином (с высоким аффинитетом) и с иммуноглобулинами различных классов (IgM, IgA, IgG, также с высоким аффинитетом). Высокоаффинное связывание цинка с иммуноглобулинами не является случайностью. Этот механизм иммунологически важен и служит для реализации избирательного бактерицидного действия повышенных концентраций цинка на микроорганизмы путём его антителозависимой доставки к ним. Не менее важно высокоаффинное связывание цинка с таким белком острой фазы воспаления, как альфа-2-микроглобулин. При помощи этого механизма наш организм ограничивает произвольную биодоступность цинка для бактерий при инфекциях, воспалениях, эффективно тормозя тем самым размножение бактерий. Аналогичные механизмы, ограничивающие биодоступность для бактерий и прочих паразитов, известны и для железа, и для меди - железосвязывающие белки гепсидин и ферритин и медь-связывающий белок церулоплазмин также повышаются при остром воспалении, инфекциях.

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:49

Расстройства мышления

#per_os_иллюстрации
#per_os_психиатрия

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:48

http://telegra.ph/Triciklicheskie-antidepressanty-03-12

#per_os_фармакология
#per_os_психиатрия

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:29

А вот как выглядит паттерн утилизации цинка органами грудной клетки и брюшной полости в сагиттальном разрезе

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:25

Паттерн утилизации цинка тканями организма после в/в введения 300 МБк 63Zn-цинка цитрата

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 07:34

А знаете ли вы, что только совсем недавно, с помощью ПЭТ с использованием меченого радиоактивным 63Zn цитрата цинка, удалось выяснить точные параметры фармакокинетики ионов цинка в нашем организме?

Выяснилось немало любопытных вещей.

Во-первых, цинк захватывается и утилизируется тканями чрезвычайно быстро - T1/2 полураспределения ионов цинка из плазмы в эритроциты и в ткани организма после в/в введения 300 МБк 63Zn оказался всего около 8 минут.

Во-вторых, оказалось, что основными местами захвата и утилизации ионов цинка являются, в порядке убывания, печень, поджелудочная железа, почки, затем быстро делящиеся клетки костного мозга, тимус, селезёнка, кишечник, простата и яички (у мужчин), желудок, щитовидка, эпифиз, гипоталамус и гипофиз, слюнные железы.

Головной мозг берёт около 10% от введённой дозы радиоактивного цинка - непропорционально много для его массы по сравнению с другими тканями. Причём паттерн утилизации цинка мозгом зависит от его функционального состояния - при решении интеллектуальных задач резко, на 40-60%, возрастала утилизация цинка префронтальной корой и гиппокампом добровольцев, а при предъявлении страшных или смешных картинок отмечалось столь же резкое повышение утилизации цинка лимбикой.

А у больных с болезнью Альцгеймера наиболее активная утилизация 63Zn отмечается в областях наибольшего накопления бета-амилоида и наиболее активной воспалительной реакции нейроглии [DeGrado TR et al, 2016]. Оказалось ещё, что цинк быстро выводится из организма - T1/2 элиминации не превышает 18 ч.

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 07:19

Пузырьковый герпетический стоматит, пародонтит на фоне иммуносупрессии, вызванной дефицитом цинка

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 07:00

Характерное поражение - вокруг гениталий, на внутренней поверхности бедер и на ягодицах - у 89-летнего мужчины с дефицитом цинка на почве плохого питания, приёма фуросемида и наличия СД 2 типа и ХПН

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 06:42

Цинк-дефицитный акродерматит у больной с нервной анорексией

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 06:20

Характерное цинк-дефицитное тяжёлое акне конглобата. Обратите внимание на другой типичный признак дефицита цинка - ангулярный хейлит (стоматит в уголках рта)

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 00:13

Эта няшенька имеет самое прямое отношение к патогенезу и гипертонической болезни, и хронической сердечной недостаточности, и отеков и асцита при циррозе печени, и, что самое интересное в психиатрическом контексте, к патогенезу расстройств аффективной сферы и когнитивных нарушений.

Психиатрия от Романа Беккера

09 March 2017 21:46

Как говорит мой друг, московский иммунолог-аллерголог к.м.н. Умар Хасанов, дефицит цинка - вторая по частоте причина иммунодефицита после железодефицита в его практике, когда мамаши притаскивают часто болеющих детенышей, нередко до него обколотых всевозможными витаминами и обпиханных виферонами в попу, и требуют "назначить какой-нибудь иммуномодулятор, а то ничего не помогает". И он же - частая причина аллергий (особенно пищевых), подозрительно слабо реагирующих на антигистаминные средства, кетотифен и пр. подобные обычные средства лечения аллергий.

Психиатрия от Романа Беккера

09 March 2017 21:28

Этот фермент часто бывает мутантным, например, при раннем детском аутизме, и особенно часто - при одной из его форм, так называемом "синдроме ломкого X" (Fragile X syndrome)

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 13:52

На клеточном уровне около 30-40% общего содержания цинка находится в ядре клетки, где он связан преимущественно с различными цинк-зависимыми факторами транскрипции ДНК, регулирующими экспрессию генов и транскрипцию РНК и белков (таких цинк-зависимых факторов транскрипции ДНК - “цинковых пальцев” - на сегодня известно более 2000, из общего числа цинк-связывающих белков нашего организма около 2800, или 10% всех наших белков и 90% всех известных факторов транскрипции), с цинк-зависимыми ДНК-полимеразами, тимидин-киназой и другими важными ядерными белками.

Ещё около 50% внутриклеточного цинка находится в цитоплазме клетки и в её органеллах - рибосомах, митохондриях, аппарате Гольджи, эндоплазматическом ретикулуме. Оставшиеся 10-20% общего внутриклеточного содержания цинка связаны с клеточной мембраной. Внутриклеточное содержание цинка находится под жёстким гомеостатическим контролем, который стремится не допускать как снижения внутриклеточного содержания цинка, так и его избыточного накопления.

Внутриклеточный гомеостаз цинка поддерживается двумя семействами белков, выполняющих прямо противоположные физиологические функции: семейством цинк-импортеров (ZipX, они же ZrtX, где X - номер), которые транспортируют ионы цинка из внеклеточной жидкости внутрь клетки, в её цитоплазму, и семейством цинк-транспортеров (ZnTX, где X - номер), которые транспортируют цинк из цитоплазмы клетки наружу, во внеклеточную жидкость. Огромная физиологическая важность цинка подчёркивается тем, что цинковых импортеров в нашем организме имеется аж 14 (прописью - ЧЕТЫРНАДЦАТЬ), а цинковых транспортеров - аж 10 (прописью - ДЕСЯТЬ). Ни у одного другого переходного металла нет такого количества разнообразных транспортных механизмов.

Содержание цинка в плазме крови тоже находится под очень жёстким гомеостатическим контролем, и снижается далеко не сразу после лишения цинка в рационе. Это делает измерение содержания цинка в плазме крови ненадёжным и недостаточно чувствительным методом определения его дефицита.

Те же самые семейства транспортных белков ZipX и ZnTX регулируют внутриклеточное перераспределение цинка через мембраны органелл в эндоплазматический ретикулум, митохондрии, аппарат Гольджи, рибосомы и ядро. Кроме того, многие клетки нашего организма, в том числе нейроны, содержат связанные с мембраной клетки пузырькообразные (везикулярные или гранулярные) структуры, так называемые цинкосомы. Эти пузырьки запасают большие количества цинка (измеряемые сотнями микромолей) и высвобождают цинк как внутрь клетки, так и во внешнюю среду (например, в межнейронный синапс) при стимуляции клетки, например, различными факторами роста или нейромедиаторами. Соседние клетки воспринимают этот “цинковый сигнал” при помощи специального белка, называемого цинковым сенсором (ZnSe), высокоаффинного специализированного рецептора ионов цинка.

И наконец, очень важную роль в регуляции метаболизма и гомеостаза цинка играют так называемые металлотионеины (МТ-белки). Экспрессия металлотионеинов в ЖКТ способна изменять абсорбцию цинка в очень широких пределах (в физиологических условиях - на 15-40%, а при избыточном потреблении цинка - значительно больше, что защищает организм от чрезмерного поступления цинка и интоксикации им). Внутри клеток металлотионеины в физиологических условиях могут связывать до 20% общего содержания цинка в клетке, а при интоксикации им - значительно больше. Металлотионеины служат механизмом не только обезвреживания избытка цинка, но и сохранения его в клетках “про запас” на случай внезапного его дефицита.

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 11:26

Важное физиологическое значение имеет также высокоаффинное связывание цинка с трансферрином (транспортным белком, который также транспортирует и железо) и с церулоплазмином (транспортным белком, транспортирующим медь и железо, и являющимся ферроксидазой, преобразующей железо в легко усваиваемую форму) и способность цинка индуцировать биосинтез трансферрина и церулоплазмина в печени. За счёт этого механизма дефицит цинка приводит к снижению биосинтеза трансферрина и церулоплазмина, к снижению эффективности транспорта железа и меди, и к развитию вторичных по отношению к дефициту цинка дефицитов железа и меди.

С другой же стороны, избыточное потребление цинка приводит к конкуренции цинка с железом и медью за транспорт их трансферрином и церулоплазмином, и к снижению всасывания и транспорта железа и меди, и опять-таки к развитию вторичных по отношению к интоксикации цинком дефицитов железа и меди. Таким образом, для оптимального усвоения железа и меди критически важно их оптимальное соотношение с цинком в рационе - цинка не должно быть ни слишком много, ни слишком мало по отношению к железу и меди.

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:53

Галлюцинации

#per_os_иллюстрации
#per_os_психиатрия

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:48

Расстройства памяти.

#per_os_иллюстрации
#per_os_психиатрия

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:48

http://telegra.ph/Bipolyarnoe-affektivnoe-rasstrojstvo-03-09

#per_os_психиатрия

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:27

Из плазмы крови в эритроциты и ткани цинк уходит очень быстро - T1/2 полузахвата 8 мин

Психиатрия от Романа Беккера

12 March 2017 08:23

Паттерн утилизации цинка мозгом больных Альцгеймером в сопоставлении со здоровыми

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 07:29

Цинк-дефицитный глоссит. Обратите внимание на атрофию вкусовых сосочков - характерный признак дефицита цинка, который часто сопровождается извращением или исчезновением вкуса (дисгевзией или агевзией)

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 07:09

А вот себорейный дерматит достаточно легко возникает даже при небольшом или умеренном дефиците цинка. Акродерматит или дерматит в паху и на ягодицах - это уже при тяжёёёлом дефиците.

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 06:44

Акродерматит на ступнях у той же больной. Обратите внимание на другие характерные признаки дефицита цинка - ониходистрофию, грибковое поражение ногтей (иммуносупрессия!) и периферические отеки

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 06:29

Цинк-дефицитный перианальный дерматит у 6-месячного младенца на почве пониженной секреции цинка в молоко кормящей матери и отсутствия прикорма

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 00:26

Интересный фактик - лечение экспериментальной гипертензии у животных ИАПФ или бета-блокаторами, вызывает не только снижение артериального давления, но и перераспределение Zn2+ в эндотелий сосудов, и уменьшение потерь Zn2+ с мочой. В то же время лечение диуретиками или БМКК, наоборот, приводит к увеличению потерь цинка [Suliburska J et al, 2014]. А добавление в рацион дополнительных количеств цинка усиливает эффект гипотензивной терапии [Suliburska J et al, 2014]. Занятно, что задолго до открытия резерпина и прочих первых современных гипотензивных, и даже до того, как люди вообще научились измерять кровяное давление и поняли, что эти циферки не просто циферки, что они имеют значение и что повышенное давление опасно - средневековые европейские врачи эмпирически применяли сосательные леденцы с сульфатом цинка (в дозах, соответствовавших примерно 100-150 мг элементного цинка, судя по дошедшим до нас обрывочным сведениям) при лечении состояния, которое тогда называлось "плетора" и которое мы бы сегодня назвали гипертоническим кризом. И, что интересно, цинк действительно снижает артериальное давление. Более того, обнаружена корреляция между пониженным уровнем цинка и развитием в последующем гипертонической болезни [Kunutsor SK, Laukkanen JA, 2016]. Пониженный уровень цинка также обнаруживается у беременных с гипертензией беременных [He L et al, 2016].

Психиатрия от Романа Беккера

10 March 2017 00:10

А вот это - другой занятный цинк-зависимый фермент, который тоже у всех на слуху - ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), тот самый, который блокируют ИАПФ, типа каптоприла и лизиноприла.

Психиатрия от Романа Беккера

09 March 2017 21:41

А знаете ли вы, что от клинически выраженного дефицита цинка страдают 2,2 млрд. человек во всём мире (в основном в развивающихся или бедных странах и среди бедных слоёв население - но не только, под угрозой и алкоголики, и больные наркоманиями, и больные с такими хроническими заболеваниями, как сахарный диабет, почечная, печёночная недостаточность, аутоиммунные и ревматические заболевания, синдромы мальабсорбции, и больные, принимающие ингибиторы протонной помпы или H2-блокаторы, диуретики, комплексообразователи типа пеницилламина...)? Что около 50% мировых посевных площадей - дефицитны по цинку, а в России - 60% почв цинк-дефицитны?

Психиатрия от Романа Беккера

09 March 2017 21:26

Обратите внимание на серый шарик с тремя координационными связями - это Zn2+ в активном каталитическом домене